低分子肝素治疗不稳定型心绞痛的临床疗效观察

西安医科大学学报2000年第21卷第3期

党寅虎　董新　张超英　宋安齐　朱小麟

　　 【摘要】目的　探讨低分子肝素对不稳定型心绞痛的临床疗效。方法　将69例不稳定型心绞痛患者随机分为阿斯匹林组和阿斯匹林加低分子肝素组。结果　阿斯匹林加低分子肝素组治疗两周后的心绞痛缓解率明显优于阿斯匹林对照组(P＜0.05)；24h动态心电图检出的心肌缺血次数、缺血持续时间、缺血最长时间、室性早搏数、阵发性室速次数与治疗前相比两组均减少，但阿斯匹林加低分子肝素组明显优于阿斯匹林对照组(P＜0.05)；两组间治疗前后试管法凝血时间、部分凝血酶原时间无明显差异，血浆纤维蛋白原含量在阿斯匹林加低分子肝素组治疗后显著减少(P＜0.05)。结论　阿斯匹林加低分子肝素对不稳定型心绞痛的临床疗效明显优于单用阿斯匹林。

　　关键词：阿斯匹林；低分子肝素；不稳定型心绞痛

　　不稳定型心绞痛(Unstable angina pectoris, UAP)是介于稳定性心绞痛(Stable angina pectoris, SAP)和急性心肌梗塞(Acute myocardial infarct,AMI)之间的一组综合征。UAP患者病情较重，预后不良，极易发展为AMI和猝死，选择适当的治疗对改善其预后有重要意义。近年研究发现，其发病机制与血小板聚集、血栓形成和动脉粥样硬化斑块破裂有关［1，2］。我们对比分析了阿斯匹林(aspirin)和低分子肝素(Low molecular weight heparin ,LMWH)对UAP患者的临床疗效。

1.对象和方法

　　1.1　研究对象　1997年1月至1998年4月收入本院住院的UAP患者69例，男43例，女26例(绝经后1年以上)，年龄42～78岁，平均(63±7)岁，病例符合1980年第一届全国内科学术会议和WHO建议的关于缺血性心脏病的命名和诊断标准［3］。所有患者均行血常规、试管法凝血时间(CT)、部分凝血酶原时间(aPTT)、血浆纤维蛋白原(Fig)、磷酸肌酸同功酶(CK-MB)测定，除外AMI，无外伤及出血性疾病，无血小板减少症。心绞痛类型：初发型心绞痛28例，恶化型心绞痛16例，自发性心绞痛21例(其中变异型心绞痛3例)，梗死后心绞痛4例。

　　1.2　研究方法　所有患者入院后行24h动态心电图(Holter)检查，并按随机化原则分为两组：A.阿斯匹林(aspirin, aSP)组：31例，每例患者口服阿斯匹林300mg/d，并常规予以硝酸酯类(包括静脉滴注)、钙拮抗剂、β受体阻滞剂治疗；B.阿斯匹林加低分子肝素(ASP+LMWH)组：每例病人除加用低分子肝素(速避宁，Fraxiparine or Nadroparine, 赛诺菲温莎公司产品)外，其它治疗与阿斯匹林对照组相同。速避宁使用方法为0.4ml(4100IU AXa)腹壁皮下注射2次/d，疗程14d。疗程结束后复查试管法凝血时间、部分凝血酶原时间、纤维蛋白原及24h动态心电图。

　　1.3　观察指标　

①心绞痛缓解率、心肌梗塞或猝死的发生情况；

②24h动态心电图检出的心肌缺血和室性心律失常发生情况；

③凝血状态及血浆纤维蛋白原的变化；

④副作用及不良反应。

　　1.4　疗效评定标准　显效：心绞痛不再发作，心电图原有ST段压低或T波倒置恢复正常，硝酸甘油消耗量减少50%～80%以上；有效：心绞痛发作次数减少50%～80%以上，硝酸甘油消耗量减少30%～50％以上；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少不足30%。

　　1.5　使用仪器　DMS Ⅳ Holter软件系统(美国)；ACL2000型自动血凝分析仪(美国IL公司)。

　　1.6　统计学处理　计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有显著性。

2.结果

　　2.1　临床疗效及副作用比较　见表1。可见ASP+LMWH组心绞痛缓解率明显提高(P＜0.05)，两组均无严重出血并发症。

表1　两组患者临床疗效及主要副作用比较

　　注：*P＜0.052.2　治疗前后Holter改变的比较　见表2。可见ASP+LMWH组在治疗前后24h动态心电图检出的心肌缺血次数、持续时间、最长持续时间、室性早搏和阵发性室性心动过速减少方面均优于ASP(P＜0.05)。

表2　两组患者Holter改变的比较

　　注：治疗前后比较#P＜0.05,##P＜0.001;治疗后组间比较*P＜0.05,**P＜0.0012.3　凝血状态的改变　见表3。可见ASP+LMWH组治疗前后血浆纤维蛋白原含量明显减少(P＜0.05)。

表3　两组患者凝血状态及纤维蛋白原含量比较

　　注：治疗后组间比较*P＜0.05

3.讨论

　　UAP和非Q波心肌梗塞又被称为不稳定性冠心病或冠心病的不稳定阶段。随着冠状动脉造影、血管内超声、血管镜和有效病理学检查的进展，目前认为心绞痛的不稳定源于冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定。斑块破裂引起血小板聚集和血栓形成造成相关冠状动脉节段的不完全闭塞，从而导致UAP，若处理不当，极易发展为完全闭塞引起透壁性心肌梗塞甚至猝死［4］。

　　阿斯匹林可通过抑制血小板聚集而减少UAP患者血栓形成的危险性，降低心源性死亡或非致死性MI的危险性30%～50％［5］。肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，可引起凝血酶的快速抑制，防止已经形成的血栓扩展，并为内源性纤维溶解的发生争取时间。从理论上讲，在阿斯匹林治疗的基础上加用肝素能减少冠状动脉阻塞，改善冠状动脉血流，减少心肌缺血，最终减少不稳定型心绞痛病人心肌梗塞的发生率和病死率。目前，这一理论已被多项临床实验所证实，与单用阿斯匹林相比，合用肝素确能减少UAP患者近期心脏事件发生率，肝素加阿斯匹林已经作为这类患者的常规治疗［6］。

　　本研究使用的速避宁(Fraxiparine)为低分子肝素，其平均分子量为4500道尔顿，由普通肝素通过解聚和分离所得。低分子肝素与普通肝素相比，除具有与普通肝素相同的抗凝血酶活性、抑制凝血酶诱导的血小板凝聚、促进内皮细胞释放组织纤溶酶原激活剂作用外，不具很强的抗Xa因子作用，且与血浆蛋白非特异性结合力低，有较好的生物利用度和剂量-效应预测性，半衰期更长，对血液凝固无明显改变，对血小板功能无明显影响。可以皮下给药而无需检测凝血状态。因此，低分子肝素抗栓更彻底，出血并发症更少［7］。

　　本研究结果提示，阿斯匹林合用低分子肝素治疗可以显著提高UAP患者的心绞痛缓解率(P＜0.05)。减少急性期心肌缺血事件和室性心律失常的发生，与FRISC和ESSENCE等大型多中心临床试验结果一致［8，9］。

　　另外，本研究还发现低分子肝素治疗可以降低血浆纤维蛋白原水平(P＜0.05)。近年来部分研究者认为，血浆纤维蛋白原也是冠心病的独立危险因素之一，血浆纤维蛋白原浓度的升高预示冠心病患者处于高凝状态，预后不良［10］。低分子肝素治疗后血浆纤维蛋白原含量的减少，反映了高凝状态的改善和UAP患者心肌梗塞和猝死危险性的降低。

　　本研究认为，如无严重出血禁忌症和血小板减少症，为降低UAP患者急性期心肌缺血事件的发生率，阿斯匹林加固定剂量的低分子肝素皮下注射应作为UAP患者的常规治疗措施。

　　党寅虎（西安交通大学第二医院心内科，西安　710004)

　　董新（西安交通大学第二医院心内科，西安　710004)

　　张超英（西安交通大学第二医院心内科，西安　710004)

　　宋安齐（西安交通大学第二医院心内科，西安　710004)

　　朱小麟（西安交通大学第二医院心内科，西安　710004）

参考文献：

　　［1］ Bashour TT, myler RK,Andreae G E, et al.Current concepts in unstable myoischemia［J］.Am heart J,1998，115(4)∶850

　　［2］ Fuster V, Badimon L,Badimon J J ,et al.The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes(2)［J］.N Engl J Med,1992，326(5)∶310

　　［3］ 第一届全国内科学术会议心血管病组.关于冠状动脉性心脏病命名及诊断标准的建议［J］.中华心血管病杂志，1981，9(1)∶75

　　［4］ Fuster V, Badimon L,Cohen M ,et al.Insights into the pathogenesis of acute ischemic syndromes［J］.Circulation,1988，77(6)∶1213

　　［5］ Lewis HJ,Davis TW,Archibald DG ,et al.Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina:results of Velerans Administration co-orperative study［J］.N Engl J med,1983，309(7)∶396

　　［6］ The RISC Group.Risc of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstabe coronary artery disease［J］.Lancet,1990，336(8719)∶827

　　［7］ Hirsh J.Low molecular weight heparin［J］.Thromb Haemost, 1993，70(1)∶204

　　［8］ Swahn E, Wallentin L.Low moleculer weight heparin (Fragmin)during instability in coronary artery disease(FRISC) ［J］.Am J Cardiol,1997，80(5A)∶25E

　　［9］ Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP ,et al.A comparison of low molecular weight heparine with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease:Efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in non-Q-wave coronary events study group［J］.N Engl J Med, 1997，337(7)∶447

　　［10］ Ernest E,Resch K L.Fibrinogen as a cardiovascular risk factor.A meta-analysis and review of the literature［J］.Ann Intern Med,1993，118(6)∶956